La moderna terapia antiretrovirale di combinazione (cART) è altamente efficace nel sopprimere la viremia dell’HIV a livelli inferiori al limite di rilevamento. Tuttavia, gli individui infetti continuano a ospitare forme provirali integrate e trascrizionalmente silenti in un pool di cellule infette noto come serbatoio latente. La natura dinamica del serbatoio fa sì che questo si propaghi anche sotto la copertura di cART, attraverso la trascrizione di basso livello e l’espansione clonale. Le strategie per colpire il serbatoio latente mirano a ottenere la completa eliminazione delle cellule infette o impedire in modo permanente la trascrizione dell’HIV in queste cellule.
La strategia di cura dell’HIV “shock and kill” è incentrata sul primo principio, con l’obiettivo di riattivare l’HIV latente e successivamente eliminarlo attraverso la terapia antiretrovirale e la funzione immunitaria dell’ospite. Tuttavia, anche nel contesto di un’efficiente riattivazione virale, sono state identificate numerose barriere che impediscono all’immunità dell’ospite di eliminare le cellule infette da HIV in vivo. Uno di questi fattori che è stato riconosciuto per facilitare la persistenza dell’HIV sia innescando le cellule infette per la sopravvivenza, sia antagonizzando contemporaneamente la risposta immunitaria dell’ospite, è la proteina pro-sopravvivenza BCL-2. BCL-2 ei suoi omologhi sono regolatori intracellulari di molteplici processi cellulari, il più cruciale dei quali è la sopravvivenza cellulare e l’apoptosi. L’apoptosi è cruciale per il ciclo di vita dell’HIV e uno dei meccanismi attraverso i quali l’HIV raggiunge l’apoptosi delle cellule infette è attraverso il percorso Casp8p41. Casp8p41 è una proteina che viene generata a causa della scissione della procaspasi8 dell’ospite da parte della proteasi dell’HIV. Attraverso il potenziamento diretto dei membri pro-apoptotici della famiglia BCL-2 BAK e BAX e la successiva depolarizzazione della membrana mitocondriale, Casp8p41 determina l’apoptosi della cellula ospite. Clinicamente, è stato osservato che i livelli intracellulari di Casp8p41 negli individui con infezione da HIV si correlavano inversamente con la conta delle cellule T CD4 e che i pazienti in ART soppressiva che mostravano una produzione continua di Casp8p41 mostravano un aumentato rischio di perdite di CD4. Di particolare importanza è stato il riconoscimento che le cellule latentemente infette producevano Casp8p41 alla riattivazione, che è stato osservato essere legato da BCL-2 dell’ospite e degradato dal proteasoma, antagonizzando il suo fenotipo pro-apoptotico, facilitando così la sopravvivenza dell’HIV. La capacità di BCL-2 di abrogare l’apoptosi indotta da Casp8p41 ha portato all’ipotesi che BCL-2 abbia contribuito alla creazione del serbatoio latente. È stato stabilito che l’inibizione selettiva di BCL-2 può diminuire il numero di cellule infette, diminuire la dimensione del serbatoio latente inducibile e ripristinare la capacità dei linfociti citotossici specifici dell’HIV di colpire le cellule infettate latente dopo la riattivazione. Tuttavia, deve ancora essere identificata una combinazione adatta di un inibitore di BCL-2 e di un agente di inversione della latenza che consenta la massima riattivazione e l’eliminazione selettiva dell’HIV.
Il secondo principio della strategia “shock and kill” è incentrato sull’eliminazione delle cellule infette da parte delle cellule effettrici immunitarie e della terapia antiretrovirale. È stato dimostrato che l’inibizione di BCL-2 in monoterapia determina in modo indipendente l’eliminazione selettiva delle cellule infette da HIV e riduce le dimensioni del serbatoio dell’HIV in studi in vitro ed ex-vivo Inoltre, l’inibizione di BCL-2 ha dimostrato un miglioramento misurabile della clearance delle cellule infette da parte dei CTL in modelli di HIV in vitro ed ex-vivo, sebbene siano necessari ulteriori studi per dimostrare risultati simili in vivo.