Il carcinoma a cellule renali (RCC), uno dei tumori genitourinari più comuni, è indotto da molti fattori, principalmente fumo, obesità e ipertensione. Anche il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) può svolgere un ruolo critico nell’incidenza e nella progressione dell’RCC. Con l’avvento della terapia antiretrovirale (ART), la durata della vita delle le persone affette da HIV (PLWH) è notevolmente aumentata e persino vicina a quella delle popolazioni HIV-negative, e l’incidenza dei tumori che definiscono l’AIDS (ADC) è diminuita drasticamente. Tuttavia, sono gradualmente emersi i tumori che non definiscono l’AIDS (NADC). Rispetto agli ADC, i quali sono fortemente associati all’immunosoppressione, specialmente quando la conta delle cellule T CD4+ diminuisce di 200 cellule/μL, non tutti i NADC sono associati all’immunosoppressione.
Attualmente, l’RCC è considerato un NADC e presenta caratteristiche parzialmente diverse nelle popolazioni sieropositive e negative. La letteratura riporta che la popolazione sieropositiva ha una probabilità 8,5 volte maggiore di sviluppare RCC rispetto alla popolazione generale e che l’età media di insorgenza è di circa 15 anni più bassa. Studi di meta-analisi hanno riportato che il rapporto di incidenza standardizzato di RCC nelle persone con HIV/AIDS era di 1,50.
L’HIV potrebbe effettivamente partecipare allo sviluppo dell’RCC mediante un gene, il gene VHL. Questo gene, localizzato nel cromosoma 3p, è un gene soppressore del tumore che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’RCC. VHL non è solo il gene più frequentemente studiato, ma ha anche la più alta prevalenza di mutazioni, pari al 64%. Il VHL mutante non ha la capacità di colpire il fattore inducibile dall’ipossia (HIF) coinvolto nell’angiogenesi e nella mitogenesi per la distruzione da parte della via ubiquitina-proteasoma del complesso pVHL-E3 ligasi. È interessante notare che la stabilizzazione e l’aumento della trascrizione e dell’espressione di HIF-1 sono chiaramente influenzati dai virus oncogeni umani interrompendo la degradazione di HIF-1. Inoltre, uno studio ha indicato che un corretto pVHL ha aumentato la replicazione dell’HIV-1 e l’espressione genica. I ricercatori hanno anche scoperto che il percorso di degradazione mediato da Cul2/VHL ha promosso la stabilizzazione dell’integrasi (un enzima chiave nel processo di integrazione dell’HIV) nelle cellule RCC4. Si ipotizza inoltre che, nei pazienti con carcinoma renale con mutazione del gene VHL, la replicazione dell’HIV possa, in una certa misura, essere influenzata da una riduzione dell’espressione di pVHL in vivo. Questo potrebbe diventare un nuovo obiettivo del trattamento per ridurre l’HIV.
Gli approcci terapeutici sembrano essere gli stessi per i pazienti affetti da RCC sieropositivi e non infetti da HIV con una terapia talvolta bidirezionale. Si è visto infatti che l’utilizzo di pembrolizumab, un inibitore del check point immunitario PD-1, non solo funge da bersaglio terapeutico per RCC, ma svolge anche un ruolo nella lotta dell’organismo contro l’HIV. Gli studi hanno dimostrato che l’espressione e l’esaurimento del PD-1 si verificano nelle cellule T CD4+ e CD8+ specifiche dell’HIV e che l’espressione del PD-1 è associata alla carica virale, alla conta delle cellule T CD4+ e alla funzione citotossica delle cellule T CD8+. Questa espressione di PD-1 e la deplezione delle cellule T possono essere ridotte dall’ART ma non ai livelli preinfezione da HIV. Pertanto, l’ART non deve essere interrotta durante il trattamento del RCC. Più recentemente è stato notato che l’attività delle cellule T CD8+ può essere ripristinata prendendo di mira insieme le vie di segnalazione dell’adenosina e del PD-1. Ulteriori studi hanno rivelato che il targeting sia del percorso CD39/adenosina che del PD-1 ha migliorato l’efficacia antivirale delle cellule T CD8+ rispetto al targeting di un solo percorso del checkpoint immunitario, che può essere una potenziale strategia per il trattamento dell’HIV. Allo stesso modo, altri checkpoint immunitari possono svolgere un ruolo importante durante l’infezione da HIV, come CTLA-4, TIM-3, TIGIT e LAG-3, che sono tutti associati a cambiamenti in alcuni indicatori del paziente durante l’infezione da HIV. In conclusione, sebbene siano necessari ulteriori studi, gli inibitori PD-1 hanno un grande potenziale nella gestione dell’RCC e allo stesso tempo modulano la potenziale immunosoppressione nella PLWH.
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