I disturbi neurologici associati all’HIV (HAND) colpiscono fino al 50% delle persone che vivono con l’HIV (PLWH), anche nell’era della terapia antiretrovirale di combinazione (cART). HAND comprende uno spettro di disturbi cognitivi che non possono essere attribuiti a co-infezioni o altre cause. Sono classificati in base alla gravità come compromissione neurocognitiva asintomatica (ANI), disturbo neurocognitivo lieve (MND) e demenza associata all’HIV (HAD). L’HIV-DNA può essere rilevato nel liquido cerebrospinale (CSF) di circa la metà dei PLWH aviremici soppressi con ART e la sua presenza è associata a prestazioni neurocognitive inferiori. Cellule HIV-DNA+ e HIV-RNA+ sono state osservate anche nel tessuto cerebrale postmortem di individui con soppressione sostenuta della cART. La persistenza della HAND è stata attribuita a molteplici fattori, tra cui la deplezione precoce delle cellule T CD4+ e il danno neuronale prima dell’inizio della cART, la neurotossicità antiretrovirale, le malattie cardiovascolari e l’infiammazione del SNC. I potenziali fattori che contribuiscono all’infiammazione sostenuta del SNC negli individui trattati con cART includono prodotti microbici circolanti e sottoprodotti derivati dal microbioma intestinale, conversione di proteasomi in immunoproteasomi nelle cellule del SNC e produzione di proteine virali come gp120, Tat e Vpr che promuovono il SNC infiammazione e danno neuronale, suggerendo la persistenza di cellule infette da HIV nel SNC.
L’HIV invade il cervello entro circa due settimane dall’infezione, come dimostrato da modelli animali e studi su esseri umani. La conseguenza di questa neuroinvasione è duplice, l’induzione di risposte infiammatorie che culminano nella manifestazione di HAND e l’istituzione del cervello come serbatoio per l’HIV. Ad oggi, sono descritti quattro tipi di cellule immunitarie che supportano l’invasione dell’HIV nel sistema nervoso centrale. Questi includono monociti CD14+ CD16+, macrofagi perivascolari, cellule T CD4+ e cellule CD4dim e cellule T CD8bright . I linfociti T CD4dim e CD8bright possono invadere il cervello in quanto tale, oppure il fenotipo viene generato nel cervello quando i linfociti T CD8 + entrano nel cervello e, attraverso l’ambiente ricco di Wnt nel sistema nervoso centrale, inducono l’espressione di CD4 sulla loro superficie. Queste cellule immunitarie infette da HIV rilasciano quindi l’HIV nel cervello per supportare l’infezione della microglia e, in misura minore, l’infezione non classica degli astrociti. Il mezzo principale e più efficiente con cui l’HIV entra nelle cellule è attraverso il legame del suo involucro (gp120) alla molecola CD4 ospite (il suo recettore) che porta a un cambiamento conformazionale sia in gp120 che in CD4 esponendo la regione V3 di gp120 permettendogli di legarsi a uno dei corecettori delle chemochine (CCR5, CXCR4) e per l’HIV gp41 per mediare la fusione con la membrana della cellula ospite per rilasciare il nucleo virale e avviare la cascata della replicazione dell’HIV dall’uncoating, alla trascrizione inversa, all’integrazione, alla trascrizione, alla proteina sintesi, all’assemblaggio, e infine al germogliamento. Tuttavia, sono descritti due meccanismi alternativi di infezione da HIV, anche se meno efficienti, che sono il trasferimento da cellula a cellula dell’HIV e l’endocitosi. Entrambi questi meccanismi sono stati descritti per l’ingresso dell’HIV negli astrociti.
L’infezione da HIV negli astrociti non è robusta ed è di basso livello o latente. Un ampio corpus di letteratura ha dimostrato che gli astrociti soddisfano i criteri classici che definiscono i “serbatoi dell’HIV” che includono:
- ospitare il provirus: studi in vitro e in vivo indicano che gli astrociti ospitano il DNA integrato dell’HIV (provirus). Infatti, l’1-3% degli astrociti provenienti da cervelli infetti da HIV ospita il provirus dell’HIV;
- il provirus può essere riattivato ed è contagioso: l’HIV da astrociti infetti è indotto/riattivato da segnali infiammatori;
- rilevazione di trascrizioni HIV di basso livello senza espressione proteica: gli astrociti infetti da HIV esprimono livelli molto bassi di trascrizioni precoci e tardive e non è possibile misurare alcuna proteina rilevabile;
- il promotore dell’HIV è sotto regolazione epigenetica negli astrociti: istone deacetilasi di classe I (HDAC) e un’istone metiltransferasi specifica per la lisina, SU (VAR) 3-9, regolano il silenziamento della trascrizione dell’HIV negli astrociti;
- prove di DNA integrato dell’HIV nel tessuto post-mortem descritto da un certo numero di gruppi.